【摘要】近日，华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授与广州医科大学附属脑科医院吴逢春主任团队的研究论文《Revealing Multiple Biological Subtypes of Schizophrenia through a Data-Driven Approach》已被《Journal of Translational Medicine》期刊录用。该研究首次通过融合脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和肠道微生物数据，结合数据驱动的聚类方法，深入分析了精神分裂症患者在脑、肠以及“脑-肠轴”上的异质性。研究发现，精神分裂症存在多种相对独立的生物学亚型，这些亚型在临床症状和认知表现上存在显著差异。该研究为理解精神分裂症的异质性以及推动个体化精准治疗提供了新的见解。

精神分裂症（schizophrenia, SZ）是一种具有高度异质性的重性精神疾病，表现为包括妄想、幻觉、情感冷漠和社会退缩等复杂症状。由于异质性，SZ患者的治疗反应存在差异，这提示可能存在由内部生物机制引起的不同亚型。通过生物数据识别这些亚型，有助于克服异质性带来的诊断和治疗挑战。

基于此，研究纳入了400名SZ患者和368名健康对照。其中，脑亚型研究的数据包含183名SZ患者和232名健康对照、以及CORBE数据集（SZ患者=67，健康对照=68）的结构性MRI和静息态功能性MRI数据；肠亚型研究的数据包括193名SZ患者和123名健康对照的粪便样本。两个数据集在98名参与者中存在重叠（SZ患者=43，健康对照=55），这部分将作为脑-肠亚型的数据。

本研究采用点乘融合方法整合脑部与肠道数据，并通过融合K-means、高斯混合模型及谱聚类的混合聚类策略，分别对SZ患者的脑部、肠道及脑-肠融合数据进行亚型分析。同时，计算了脑区间的功能连接特征及菌群之间的相互作用模式，以深入探讨其生物学异质性。最后，研究进一步分析了这些显著差异特征与临床症状及认知功能之间的相关性。研究的整体技术路线如图1所示。

图1. 研究方法及技术路线。(a)提取脑特征的方法；(b)提取肠道特征的方法；(c)脑-肠特征融合与提取的方法；(d)数据驱动方法：整合了用于数据增强的去噪自编码器（DAE）、用于降维的独立成分分析（ICA），以及用于聚类的K-means、高斯混合模型（GMM）和谱聚类方法。

研究发现了两种脑亚型、脑亚型1以结构变异为主（白质体积增加），并伴随有显著的阴性症状以及下降的认知表现；脑亚型2以功能改变为主（脑网络全局效率显著提升），通常伴有更强的阳性症状。

图2. 两种脑亚型之间的差异及其对应的生物标志物。(a) 脑亚型1与健康对照的差别；(b) 脑亚型2与健康对照的差别；(c) 脑网络特征差异(*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001)；(d) 脑功能连接差异；(e) 脑功能连接异常及其所在的网络；(f) 临床症状和认知表现方面的差异(●:p_all < 0.05, ○:p_BSs < 0.05)；(g) 脑亚型1患者的PANSS和MCCB评分相关的生物标志物；(h) 脑亚型2患者的PANSS评分相关的生物标志物。

研究识别出三种肠道亚型：肠亚型1由Collinsella主导，认知处理速度较高；肠亚型2由Prevotella主导，具有较强的菌群相互作用，伴随显著的阳性症状；肠亚型3由Streptococcus主导，语言学习能力表现较好。

图3. 三种肠道亚型之间的差异及其对应的生物标志物。(a) α多样性(***p < 0.001)差异；(b) 相对丰度的差异；(c) 菌属之间异常的相互关系；(d) 临床症状和认知表现方面的差异；(e) 肠亚型1与MCCB评分相关的生物标志物；(f) 肠亚型2与PANSS和MCCB评分相关的生物标志物；(g) 肠亚型3与PANSS和MCCB评分相关的生物标志物。

研究识别出两种脑-肠亚型，脑-肠亚型1主要表现为脑功能与特定肠道菌群之间的连接异常；而脑-肠亚型2则以脑结构与特定菌群之间的异常连接为主，常伴随明显的阳性症状。

图4. 两种脑-肠亚型之间的差异及其对应的生物标志物。(a) 融合特征方面的异常；(b) 临床症状和认知表现上的差异(▲: pall < 0.05，△: pB-GSs < 0.05)；(c) 脑-肠亚型1中与PANSS和MCCB评分相关的生物标志物；(d) 脑-肠亚型2中与PANSS和MCCB评分相关的生物标志物。

此外，各类亚型相对独立，具有典型特征与生物标志物，并与临床症状和认知功能显著相关。

图5. 精神分裂症多种生物学亚型之间的重叠关系。(a) 桑基图展示了多种生物学亚型之间的重叠情况；(b) 散点图显示了各亚型在三类生物学数据集中的分布模式。

值得注意的是，脑亚型和脑-肠亚型与临床症状的关联最为紧密，而肠道亚型更能揭示认知方面的生物标志物。本研究展示了识别多种具有不同生物标志物的生物学亚型的潜力，为实现精神分裂症患者的个体化与精准治疗提供了可能性。

华南理工大学生物医学科学与工程学院硕士研究生王昱然为第一作者，广州医科大学附属脑科医院的吴逢春主任和华南理工大学生物医学科学与工程学院的吴凯教授为共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划（2023YFC2414500, 2023YFC2414504）、国家自然科学基金（81971585, 72174082, 82271953, 82301688）及广东省自然科学基金杰出青年基金（2021B1515020064）等项目的资助。

近年来，吴凯教授和吴逢春主任团队聚焦于脑重大疾病（精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍等）的脑结构及功能、肠道菌群的损伤机制以及智能辅助诊断领域已展开一系列研究工作。相关研究发表在Research、NeuroImage、Schizophrenia Research、Journal of Psychiatric Research等国际学术期刊上。

课题组前期相关论文：

[1] Guo M, Zhang H, Huang Y, et al. Transcriptional Patterns of Nodal Entropy Abnormalities in Major Depressive Disorder Patients with and without Suicidal Ideation. Research, 2025(8):0659. DOI: 10.34133/research.0659

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