论文概要

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是一种重要的非侵入性神经调控技术，研究发现，tDCS可能会改善UWS的预后。文章使用tDCS与EEG结合来预测UWS患者的预后，假设 tDCS 可以提高 UWS 患者预后评估的灵敏度，为了验证这一假设，设计了一个历史对照试验，将85名UWS患者分为tDCS组(N=35)和无tDCS组(N=50)，在tDCS组中使用40次多靶点阳极 tDCS（前额叶区、左侧 DLPFC 和双侧 FTPCs）。入院时进行昏迷恢复量表修订版（CRS-R）分析，治疗后计算非线性脑电图指数C-ApEn，在发病 12 个月后（随访）采用改良格拉斯哥结果量表（mGOS）进行评估，确定使用非患侧疼痛刺激条件下 Cu-FPu 的 C-ApEn 差异作为预后预测的标准。实验结果显示，结合多靶点tDCS与脑电图，UWS患者的预后评估的灵敏度提高了（tDCS group: 84.6% vs Control group:54.5%）。

中国中医科学院望京医院的 BaoHu Liu 为此文第一作者。中国中医科学院望京医院Dongyu Wu 为此文的通讯作者。

该论文已被Frontiers in Neuroscience（中科院三区，IF=4.3）接收，题目为《tDCS-EEG for Predicting Outcome in Patients With Unresponsive Wakefulness Syndrome》

研究背景

当前，意识障碍患者的临床评估主要依赖于医生的临床经验和行为量表，然而行为评估带有主观性，容易受到各种个人因素的干扰。可用于评估意识障碍患者预后的工具有EEG、事件相关电位（包括N100, P300等）和TMS-EEG。这些方法在MCS患者的预后评估中表现较UWS好，可能存在的原因有两方面：（1）UWS患者存在的病变会影响与偶结果（2）忽略了tDCS等治疗方法的长远影响。

tDCS是一种重要的非侵入性神经调控技术，其副作用小、刺激面积大、操作简单，在脑损伤康复方面具有独特的优势。研究发现，tDCS可能会改善UWS的预后。本文提出tDCS-EEG的预后预测方法，旨在于：(1) 制定用于预测 UWS 预后的 tDCS-EEG 方案；(2) 研究 tDCS-EEG 在预测 UWS 预后方面的效率。

原理

通过对tDCS组和无tDCS组患者治疗后的脑电信号进行记录，对脑电信号进行非线性动力学分析，计算互近似熵(Cross-Approximate Entropy, C-ApEn)，并对计算得到的 C-ApEn与mGOS进行线性评估，确定预后评估的标准。

非线性动力学分析（nonlinear dynamic analysis，NDA）可以描述脑电图下神经网络的动态特性，为研究皮质网络的动态变化和提取相关关系提供了一个有用的工具，例如局部神经网络的同步程度和远端神经网络之间的耦合。C-ApEn: 可以测量两个同步脑区不相似的程度^[1]。由于有意识的认知过程依赖于大脑功能区域网络，C-ApEn 可以反映支持有意识过程的大脑功能连接的一般状态。C-ApEn 值越高，皮层间通信或信息流的程度越高。C-ApEn的表达式如下，详细计算方法详见^[2]。

由于脑损伤患者的受影响侧是不固定的，因此文章中用受影响侧（A）和未受影响侧（U）分别代替传统的左侧和右侧。因此，16 个电极的下标被改为 FPU、FPA、FU、FA、ATU（前颞）、ATA、CU、CA、MTU（中颞）、MTA、PU、PA、PTU（后颞）、PTA、OU 和 OA。计算了局部 C-ApEn（即 CU-FU、CU-MTU、CU-PU、CA-FA、CA-MTA 和 CA-PA）和远端 C-ApEn（即 CU-FPU、CU-OU、CA-FPA 和 CA-OA），以确定 C-ApEn 变化与信息传输缺陷之间的相关性。

实验

文章的实验是一项历史对照研究，其中2009 年至 2014 年招募的病例未接受 tDCS 治疗，构成对照组（历史对照）；2015 年至 2019 年招募的病例接受了 tDCS 治疗，成为 tDCS 组。两组的常规治疗方法相同。在 tDCS 组中，tDCS 靶点的顺序为：前额叶区、左侧 FTPC、右侧 FTPC 和左侧 DLPFC。本研究使用生理盐水浸泡的表面海绵电极（5 cm × 7 cm）对前额叶区和双侧 FTPC 施加 2.0 mA（0.056 mA/cm2），持续 20 分钟；同时使用 4.5 cm × 5 cm 的电极对左侧 DLPFC 施加 1.2 mA（0.056 mA/cm2）。每个靶点每天治疗 2 次，每周治疗 5 天。完成所有 4 个目标（40 次治疗）需要 4 周时间。入院时使用CRS-R进行评估，治疗后采集脑电并评估非线性脑电指数。

脑电信号记录采用无线 16 通道数字脑电图系统，在闭眼和疼痛刺激条件下按照国际 10-20 系统进行。为了最大限度地激活大脑皮层，在进行脑电图检查的同时，使用 Han's 穴位神经刺激器对 LI4、ST36、LI11、SP6、SJ5、KI1、LR3 和 PC6 等穴位进行疼痛刺激（先患侧后非患侧）。记录脑电并进行分析，评估非线性脑电图指数，在发病12个月后使用mGOS评估，将得到的C-ApEn与mGOS进一步进行线性回归分析。

实验结果

对照组和 tDCS 组的 mGOS 改善率分别为 22.0% 和 37.1%。这些结果表明，受伤 1 年后，tDCS 组的 mGOS 改善率高于对照组。线性回归分析表明，非患侧在疼痛刺激条件下，局部皮层网络（Cu-MTu）和远端皮层网络（Cu-FPu）与 mGOS 改善的关系最为密切，而患侧在疼痛刺激条件下，远端皮层网络（CA-FPA）与 mGOS 改善的关系也最为密切（表 4）。根据上述回归分析数据结合我们之前的一系列研究，前额叶-顶叶皮质网络（Cu-FPu）在 UWS 患者的 mGOS 改善中起着至关重要的作用。因此，本文选择了非患侧疼痛刺激条件下 Cu-FPu 的 C-ApEn 差异作为进一步预后评估的标准。

文章计算了基于非患侧疼痛刺激条件下 Cu-FPu 的 C-ApEn 差异预测 UWS 患者预后的 ROC 曲线，结合曲线分析和之前的研究发现，当C-ApEn 差值以 0.07 为标准时，预测 UWS 患者预后的灵敏度和特异性最好。我们最终将临界值设定为 0.07，并以此为标准计算了 tDCS 组和对照组的敏感性和特异性。计算结果显示，预后敏感性从54.5%（对照组）提高到 84.6%（tDCS 组），而两组的特异性均保持在较高水平。

图2 UWS预后评估的敏感性和特异性

结论

文章开发了一种预测 UWS 预后的 tDCS-EEG 方案。将多靶点 tDCS 与脑电图相结合，提高了对 UWS 患者预后评估的灵敏度。患者的康复可能与未受影响半球的前额叶-顶叶皮质网络的改善有关。

参考链接：

1. 刘宝虎,郭彤彤,吴东宇.脑损伤后意识障碍预后评估的研究进展[J].中国康复医学杂志,2021,36(05):605-610.

2. Wu D yu, Cai G, Yuan Y, et al. Application of nonlinear dynamics analysis in assessing unconsciousness: A preliminary study. Clin Neurophysiol. 2011;122(3):490-498. doi:10.1016/j.clinph.2010.05.036.

撰稿：李澳琪

审稿：潘家辉