湾区时讯 7月25日，中山大学肿瘤防治中心孙颖、马骏、吕佳蔚团队在国际顶级肿瘤期刊《癌细胞》（Cancer Cell）上在线发表研究成果：治疗中循环肿瘤DNA作为癌症患者实时动态风险监测的生物标志物：EP-SEASON研究。该研究以鼻咽癌作为研究模型，通过动态追踪患者血浆中的游离Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA，一种循环肿瘤DNA）成功实现了对患者治疗响应性和复发转移风险的实时监测，为开展个体化治疗提供了可靠的生物标志物，研究结果有望帮助患者定制基于实时复发转移风险的个体化治疗策略。

各种抗肿瘤治疗（如放疗、化疗、靶向治疗等）在缩小肿瘤的同时也会触发肿瘤细胞自身及其所在微环境不断演进。值得注意的是，这些改变反过来又会进一步影响抗肿瘤治疗疗效。因此，在临床上，患者的复发转移风险并非一成不变，而是随着治疗的进行动态地发生着改变。理论上，重复进行肿瘤组织活检获取这一信息是最为可靠的方案，但是由于其有创性，临床上的应用受到极大的限制，患者接受度低。因此，目前尚缺乏简便可靠的手段来准确、实时地监测抗肿瘤治疗疗效和患者复发转移风险。

利用人体体液作为标本来源检测获取肿瘤相关信息的技术被称为“液体活检”。这项技术作为一种新兴、无创的疾病诊断和监测工具，目前主要被应用于疾病筛查和残留病灶检测。那么，“液体活检”能否应用于肿瘤患者治疗疗效和疾病复发风险的实时监测呢？

流行病区的鼻咽癌与Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相关。鼻咽癌细胞可以释放游离病毒DNA入血，每个癌细胞平均包含高达50个EBV拷贝，因此其可以通过液体活检技术被敏感地检测。基于此，研究者以该疾病作为模型，开展了一项前瞻性、大样本的观察性队列研究。研究共收集了1000例接受根治性放化疗的鼻咽癌患者治疗过程中12个时间点的外周血（12个检测时间点分别是：治疗开始前、每程新辅助化疗后、放疗期间每周、放疗结束后1周以及放疗结束后1-3月），首次完整地绘制了诱导化疗以及放疗过程中cfEBV DNA的动态变化图谱（图1）。

研究者发现，在新辅助化疗阶段，cfEBV DNA的清零率随着治疗的进行逐渐升高，但清零速率却随着疗程的进行显著降低；特别是进入第三程诱导化疗后，仅有6.3%的患者cfEBV DNA可以清零。值得注意的是，一旦进入放疗阶段，cfEBV DNA的清零速率又会重新升高并呈现出独特的规律：在放疗第1周和第3周出现两个高峰，而到了第4周后清零速率则降至极低水平（4.9%）。

图1.EP-SEASON研究设计及外周血采集概况

研究者进一步发现，治疗中cfEBV DNA的动态变化与患者的治疗响应性和复发转移风险之间呈现出密切的联动关系。cfEBV DNA快速清零的患者，肿瘤迅速缩小，治疗响应性好；而cfEBV DNA持续升高的患者，肿瘤则不断增大，治疗响应性差。此外，患者的3年无病生存率会随着cfEBV DNA清零的延迟而呈现持续下降的趋势。值得注意的是，对于新辅助化疗期间cfEBV DNA未清零而放疗开始后2周内迅速清零的患者并非遵从这一规律。这部分患者的3年无病生存率可以达到90%，媲美接受1程新辅助化疗后cfEBV DNA即迅速清零的患者（图2）。这说明即便患者对新辅助化疗不敏感，但如果及时转入放疗且其对放疗敏感，那么患者的远期肿瘤复发转移风险仍然很低。

图2. 治疗中动态cfEBV DNA与患者3年无病生存率联动关系图

基于以上结果，研究者利用无监督聚类的方法，根据各时间点cfEBV DNA清零分组间的危险比（Hazard ratio）将患者划分为早反应型-type A、早反应型- type B、中等反应型、迟反应型- type A、迟反应型- type B和治疗抵抗型。在既往研究（Lv et al. Nat Commun, 2019）的基础上进一步完善了这一基于cfEBV DNA清零规律的分型体系（图3）。

图3.基于治疗中动态cfEBV DNA的分型体系

最后，研究者探究了各时间点cfEBV DNA清零和未清零患者潜在有效的治疗策略，并提出利用治疗中cfEBV DNA的动态清零情况来帮助患者定制基于实时复发风险的个体化治疗策略，而非现有的“一成不变”的治疗模式（图4）。

图4. 基于治疗中cfEBV DNA的“风险适应性”个体化治疗策略

那么，生物标志物指导下的“风险适应性”治疗策略能否有望提高患者的生存呢？研究者进一步开展了一项II期、多中心、伞式临床试验（EP-STAR研究），研究正在进行中，目前已完成患者入组。期待这项研究未来能为这一问题提供更多答案。

研究团队合影

中山大学肿瘤防治中心孙颖教授、周冠群副主任医师、陈雨沛副主任医师、马骏教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心吕佳蔚博士、徐凌芯博士、李智轩博士、林丽副主任医师、吴晨飞博士为共同第一作者。

研究者简介

通讯作者：孙颖教授

中山大学肿瘤防治中心副院长，国家重大人才工程入选者，享受政府特殊津贴专家，人社部国家“百千万人才工程“有突出贡献中青年专家，科技部创新人才推进计划-中青年科技创新领军人才。现任中国抗癌协会理事会理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专委会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会副主任委员。长期致力于“鼻咽癌的精准治疗和人工智能大数据”的研究。首创AI辅助鼻咽癌精准放疗新技术，主持建成的放疗数据整合平台、肿瘤医学大数据平台、肿瘤放疗靶区及危及器官自动勾画平台均已应用于临床和科研；创立中晚期鼻咽癌最佳时机/药物的放化联合新方案，作为联合主席牵头制定了《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌临床诊治国际指南》。代表性成果作为通讯/一作（含共同）发表于N Engl J Med、Lancet、JAMA、Nat Med、Cancer Cell等权威期刊；主持国家重点研发计划、国自然重大研究计划重点支持项目、国自然数学天元基金数学与医疗健康交叉重点专项等；发明专利已授权15项，转让5项；作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖3项。

通讯作者：周冠群副主任医师

中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任医师、硕士生导师。擅长鼻咽癌、喉癌、下咽癌等头颈部恶性肿瘤的放疗。主要研究方向为鼻咽癌的个体化治疗和正常组织损伤。第一或共同第一作者发表SCI论文40余篇，包括Nature Medicine、Cancer Cell, Lancet Oncol、Nat Commun两篇、Clin Cancer Res两篇、Int J Radia Oncol Bio Phys三篇等。主持国家自然科学基金青年项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省青年提升项目各1项。获得2014年“中华医学科技奖一等奖”，2014年“广东省科技进步一等奖”和2014年“教育部科学技术进步一等奖”。

通讯作者：陈雨沛副主任医师

中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任医师、研究员、博士生导师。研究方向为鼻咽癌转移机制及干预策略，发表一作/通讯论文多篇，包括Lancet*3、 Ann Oncol*2、Cell Res、J Clin Oncol、Nat Med、Cancer Cell、Sci Adv、Adv Sci等；其中3篇论文入选ESI TOP 1%高被引论文，1篇论文入选1‰热点论文。任美国国家癌症研究院鼻咽癌临床试验协作组委员和中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌联合指南专家组委员。入选教育部高层次人才青年项目、中国科协青年人才托举工程，并入选Elsevier全球前2%顶尖科学家榜单。获第十四届吴孟超院士医学青年基金奖、中国生命科学十大进展、人民网“人民好医生”等奖励。

通讯作者：马骏院士

中国科学院生命科学和医学学部院士、中山大学肿瘤防治中心常务副院长、教授、博士生导师，致力于鼻咽癌临床分期、综合治疗及精确调强放射治疗等方面的研究。现任国务院学位委员会特种医学评议组召集人、第八届教育部科学技术委员会生命医学部委员、中国临床肿瘤协会鼻咽癌委员会首任主任委员、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员。以最后/唯一通讯作者在国际医学顶尖刊物如N Engl J Med、Lancet（3篇）、JAMA、BMJ（2篇）、Nat Med、Cancer Cell（2篇）、Lancet Oncol（5篇）和J Clin Onco（2篇）等发表论文140余篇，其中16篇IF > 50，14篇入选ESI 1%高被引论文，2篇入选1‰热点论文；系统性创新性研究成果在国内外广泛推广应用。作为主席领导制定了《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌诊治指南》，为国际鼻咽癌诊疗提供了“中国智慧”，这也是医学领域内首个由中国学者牵头、联合美国学术组织合作制定的国际循证指南。作为第一完成人获得3项国家科技进步二等奖、2项教育部高等学校科学研究一等奖、3项中华医学科技一等奖，荣获何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖及首届全国创新争先奖状等，并入选中国高等学校十大科技进展2项、中国科协中国生命科学十大进展3项及中国医学科学院中国医学重大进展2项。

第一作者：吕佳蔚 博士

2021年博士毕业于中山大学肿瘤防治中心。入选博士后创新人才支持计划（“博新”计划）。发表一作/通讯（含共同）高水平论文多篇，包括Nat Med, Cancer Cell, Nat Commu, Sci Adv, Ann Oncol, BMC Med等；其中1篇论文入选ESI TOP 1%高被引论文。

原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00266-6

通讯员/文朝阳 陈鋆 郑敏珊

责任编辑/刘秀