由于quadrane骨架的特殊结构与良好的生物学活性，其制备方法的研究受到广泛关注，其中合成化学家先后开发出20余条合成路线。然而由于该类化合物特殊的结构和成环方式，使得其化学合成步骤多，产率较低，在一定程度阻碍了先导药物的开发。通过合成生物学方法大量制备quadrane类天然产物，是解决这一问题的有效策略。同位素示踪实验表明，quadrane骨架的生物合成可能经历了两种完全不同的途径，即Hirota途径和Coates途径。尽管计算化学研究表明后者的可能性更高，但quadrane骨架的生物合成基因与其形成的确切酶学机制仍有待证实（路径图1）。

闫岩研究员团队通过对真菌基因组的挖掘，发现了该类化合物的生物合成基因簇ter，包括一个TC即terA、一个P450氧化基因（terB）、一个短链脱氢基因（terC）和一个主要协同转运因子超家族基因（terD），如图2A。通过异源表达、体内喂养、体外酶反应等研究，验证了基因簇中各基因的功能（图2B-2E），证实了其生物合成途径：即在环化酶TerA的作用下催化FPP产生化合物25，进而产物25被P450酶TerB羟化和羧基化产生化合物32，最后32被脱氢酶TerC催化形成终产物2，如图2F。

在发现新型倍半萜环化酶（β-terrecyclene合酶，TerA）可以催化法尼基焦磷酸（FPP）转化为β-terrecyclene（25）的基础上，通过对TerA的系列定点突变研究（图3），结合动力学同位素效应分析（图4），确证了环化过程为Coates途径，而非最早提出的Hirota途径。

通过以上研究，作者发现了抗菌、抗肿瘤quadrane骨架倍半萜terrecyclic acid的生物合成基因簇，以此为基础，解析了其通过β-terrecyclene环化酶TerA形成quadrane骨架，继而氧化、脱氢的后修饰的生物合成过程。Quadrane骨架的形成机制也通过对蛋白TerA的点突变和动力学同位素效应得以证实，从而解决了几十年来关于该类天然产物生物合成研究的谜团。该研究也为进一步以萜类环化酶TerA为探针，从真菌数据库中对quadrane类天然产物的发掘奠定了基础。